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碱性成纤维细胞生长因子在周围神经修复应用中的研究进展

  本文来自网络摘选,原文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权,仅限于非商业应用。
  作者:陈琳,张玉琪,左焕琮,清华大学玉泉医院神经外科中心
  周围神经损伤是临床常见的致残性疾病,全世界每年新增1~1.5例/千万创伤病例中,周围神经损伤占1.5%~4.0%。我国每年新增60~90万例周围神经损伤病例。与中枢神经系统相比,周围神经结构较简单,也比较容易再生。但周围神经修复的程度和速度,仍是目前治疗的难点。
  周围神经损伤后再生轴突的延伸,依赖于多种神经营养因子,其中神经生长因子(nerve growth factor,NGF)和碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)最具代表性,例如NGF既能帮助受损的外周神经轴突再生,也可促进血管生成。但这些因子在体内降解迅速,半衰期短,维持治疗剂量非常困难,并且在非神经组织中,表现出非特异性的效应,故在神经损伤部位如何有效使用因子及局部控制性释放,仍具有挑战性。
  随着微型泵行业的快速发展,一定程度上促进了医学研究的进步。近年来研究证实,bFGF及其受体在周围神经系统中具有重要的生理作用。bFGF及其受体在背根神经节和周围神经表达,当背根神经节和周围神经损伤后,在近端和远端神经残段显示表达上调。在生理情况下,bFGF主要是由神经节神经元表达;而在神经病变的损伤部位,随着雪旺细胞和巨噬细胞的侵入,成为bFGF及其受体1-3表达的主要细胞来源。
  (1)生理学和药理学作用:内源性合成的bFGF可以通过调节雪旺细胞的增殖、轴突和髓鞘的再生,影响早期周围神经再生。其有助于轴突直径的扩大,并增加较粗的轴突的数量。外源性给予bFGF,可保护神经元损伤诱发的细胞凋亡,增强各种类型神经元在体外的存活,促进轴突再生和延长。bFGF不仅有利于横断的面神经内的血管再生,也可作为面神经再生过程中的神经营养剂。雪旺细胞基底膜管能引导和促进周围神经轴突的再生,外源性的bFGF可以保留于基底层,数天内缓慢释放;bFGF还可以通过直接影响轴突,不经由雪旺细胞或血管生成机制,促进早期再生轴突的延长。
  (2)局部应用:因为bFGF半衰期短和快速的扩散,采用传统的给药方式,长期无明显效果。Toledo等报道,局部应用bFGF促进大鼠面神经有髓神经纤维明显增加。他们经皮下将配有输送导管的渗透性微型泵置人靠近神经的吻合口。结果显示,bFGF与低剂量的FK-506联合应用,能增强神经愈合,加快早期阶段的神经再生,其中FK-506单独使用亦可促进神经再生。Chaiyasate等将小渗透泵置于近端神经吻合口处,比较FK-506和bFGF对外周神经再生的作用,结果显示,FK-506和bFGF均可促进神经轴突再生的数量,差异无统计学意义。
  (3)控制缓释:重组人bFGF(recombinant human bFGF,rhbFGF)具有多种生物活性,在神经保护和增强神经再生中起重要作用。因其半衰期亦短,普通给药方式作用有限。为延长rhbFGF的生物活性和增强其生物学效应,用可吸收胶原海绵作为基质和载体控制rhbFGF的释放,能改善大鼠坐骨神经损伤的修复和再生。长期控释的bFGF,可作为血管生成疗法。肝素结合的聚(L-丙交酯-共-乙交酯)纳米球是一种较新开发的bFGF缓释载体材料。bFGF从纳米球释放可持续3周,元初始突释现象。而使用纳米球悬浮在纤维蛋白凝胶的输送系统,bFGF的释放期能增至4周以上。
  bFGF从纤维蛋白凝胶纳米球上释放的速率,是由血纤维蛋白凝胶的纤维蛋白原浓度控制的。随纤维蛋白原浓度的增加,bFGF的释放速率降低。Jeon等采用人脐静脉内皮细胞培养的方法,对bFGF从纤维蛋白凝胶HCPNs释放的生物活性进行评估,显示其可以持续有效释放15 d,显著增强bFGF的血管生成疗效。
  (4)与导管复合使用:药物动力学研究表明,bFGF复合于神经导管植入体内后,第1天bFGF的释放呈爆发样,其后至少有2周的释放呈线性变化。Laquerriere等比较α-黑素细胞刺激激素和bFGF对促进轴突伸长的影响。将以上溶液分别填充至胎盘Ⅳ型胶原导管内桥接,发现只有bFGF组动物显示体感诱发电位反应显著性改善。Ide等发现,使用含雪旺细胞基底薄片(5 mm)脱细胞神经片段作为同种异体移植物,无需任何免疫抑制剂;当外源性联合应用bFGF时,可以提高再生轴突的生长。
  由于胶原优良的生物学性质,胶原导管作为一种天然的生物功能支架已被广泛使用。线性有序胶原支架纤维是良好的腔填料,可以引导有序方向的神经再生。有研究表明,将胶原管内填充胶原蛋白结合的bFGF加载线性有序胶原支架纤维,能够促进神经横断的重建。
  来源:中华神经外科杂志2016年第32卷第2期



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